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李国红组揭示组蛋白变体H2A.Z调控体内核小体的展开

  

  真核生物基因组DNA通过和组蛋白相互作用形成染色质包装在细胞核中。核小体是染色质的基本结构单元。核小体由146bp DNA在组蛋白八聚体上缠绕1.65圈构成。组蛋白八聚体包括各有两个拷贝的H2A,H2B,H3和H4组蛋白。体外研究表明核小体的结构不是静态的,而是会进行自发的结构转变,包括DNA呼吸作用(核小体上DNA末端的自发打开)和开放状态(组蛋白亚复合物之间界面的打开),形成展开的核小体(Unwrapped Nucleosome),而这种核小体的动态变化称为核小体展开(Nucleosome Unwrapping)。在细胞内,核小体受到多种多样的表观遗传因素的调控,以及受到转录和DNA复制等生物学过程的影响,核小体结构会更加动态,核小体展开形式也会更加多样。相应地,展开的核小体也可能对DNA复制、转录和损伤修复等DNA代谢过程起着调控作用。

  2020年5月11日,Nucleic Acid Research杂志在线发表了李国红课题组的题为“Histone variant H2A.Z regulates nucleosome unwrapping and CTCF binding in mouse ES cells”的研究论文。该工作揭示含有组蛋白变体H2A.Z的核小体比常规核小体展开程度更高,H2A.Z可以调控体内核小体的展开,并参与调控转录和CTCF的结合。

  在该工作中,研究人员首先结合ChIP的特异性、MNase片段化染色质的特点以及双端测序,建立称为MNase facilitated crosslink chromatin immunoprecipitation followed with parallel pair-end sequencing (简称为MNase-X-ChIP-seq)的方法。通过分析,研究人员发现H2A.Z核小体比常规核小体展开程度更高,并且展开的H2A.Z核小体广泛分布在启动子和CTCF结合区域。在+1核小体上,展开至120-140bp的H2A.Z核小体和活跃的启动子相关,而展开至30-80bp的H2A.Z核小体则和不活跃的启动子相关。敲低H2A.Z会导致核小体展开程度降低,同时CTCF的结合增加。实验结果表明MNase-X-ChIP-seq是一种简单有效的究体内核小体展开的方法,并提示体内核小体的展开是普遍存在的,且受到表观因素的调控;同时,体内核小体展开本身也可以作为一种调控因素,参与调控转录和染色质高级结构的组织等生物学过程。

  左图:DNA展开至30-80bp的H2A.Z核小体定位在低表达基因的启动子上,并富集了信号转导和细胞分化相关的基因;DNA展开至120-140bp的H2A.Z核小体定位在高表达基因的启动子,并富集了管家基因。右图:展开的H2A.Z核小体定位于CTCF结合位点上与其两侧的核小体位置,分别和抑制与促进CTCF结合相关。

  中国科学院生物物理研究所李国红研究员和阮海荷老师为该项工作的共同通讯作者;李国红组博士后(特别研究助理)温增麒为该项工作的第一作者和共同通讯作者;李国红组博士后张力圩(现为生物物理研究所张立国组助理研究员)也参与了该项工作。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划、中国科学院先导专项、中国科学院前沿科学重点研究项目、HHMI国际研究学者和中国博士后科学基金的共同资助。

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